7月13日13:50，廖军博士将在“第四届全球生物医药前沿技术大会”分论坛“论坛十七：新型抗体药物开发论坛”上，发布主题报告《MegaR技术平台：加速GPCR药物研发的新工具》。

精准医疗是未来医疗卫生发展的必然趋势。遗憾的是需求与技术进展之间存在着巨大的鸿沟。

因此，促进技术平台的快速迭代，提高药物与靶点直接作用的特异性，无疑是助力精准医疗的一个手段。沃臻生物便是在分子水平践行这个逻辑的公司。

尽管沃臻生物成立不足一年，它的创始人廖军却早已在基于膜蛋白结构的药物研发领域深耕多年。最近，沃臻生物在国际上推出独特的MegaR技术平台，赋能靶向GPCR的精准药物研发。基于该技术平台，沃臻生物成功解析了多种困难GPCR的结构，包括世界上首发的CCR8和GPRC5D等新明星药靶的结构。

上述成果无疑显示了沃臻生物的实力，但廖军的愿望不止于此：他想要让沃臻生物在未来5年内成长为全球范围内靶向膜蛋白药物的设计和开发领导者。这对于一个Start-Up来说，是否过于激进？但在膜蛋白上的长期技术积累给了沃臻可实现的期待。

生物学的“解构者”

历史和个人的发展轨迹总会在某个瞬间交叉。

1994年，世界首座第三代高能同步辐射光源（ESRF）在法国正式启用；两年后，美国Argonne国家实验室开放了能量更大的第三代同步辐射中心。这些强大的X光源大大加速了蛋白精细原子结构的解析效率。彼时，廖军这位对“蛋白质工作的机械原理” 感兴趣的年轻人，意识到即将到来的科技浪潮的强烈脉动，从而一头扎进了结构生物学领域。

生物大分子行使生物学功能的本质上取决于构成其三维结构的原子运动。因此，理解了这些原子水平的运动，就能够从分子水平上理解生命过程并进行精细的药物设计开发。所以，结构生物学在包括中国在内的全球范围内的快速进展，必然将药物研发推向一个更高的层次。然而，占据生物体总基因1/3和可成药靶点60%的膜蛋白，被成功解析出的三维结构只在蛋白质数据银行（protein data bank）中只占3%。造成这种困境的原因在于，膜蛋白表达量很低，并且在脱离膜环境后变得不稳定。

“虽然沃臻成立时间不长，但我们团队的专家在膜蛋白领域拥有超过20年的表达、纯化以及结构解析的经验。”因此，廖军认为，膜蛋白结构生物学的困境不难被沃臻生物解决。

打开GPCR药物研发的“绿灯”

GPCR是人类基因组中最大的一类膜蛋白家族，广泛分布于神经系统、免疫系统和心血管系统中，参与人体各种重要的生物学功能。因此，GPCR也是重要的药物靶标。目前FDA批准上市的药物中，有超过35%的药物靶向GPCR。但是，已经批准的许多GPCR药物具有特异性低和毒副作用大的缺陷。廖军指出，上述缺陷是由于人们原先对于GPCR结构与功能的认知不足导致的。

GPCR临床开发（来源：Citeline数据库）

近些年冷冻电镜技术的革命性变革，促进了GPCR结构的爆炸性增长。 尽管如此，很多GPCR分子量只有30-50千道尔顿，需要与G蛋白形成复合物后，才能用冷冻电镜进行结构解析。但是，这些GPCR-G蛋白复合物代表的是激动状态的结构，与结合了拮抗剂或者反向激动剂药物的非激活态GPCR结构显著不同。拮抗剂和反向激动剂药物的开发占据GPCR药物研发的40%以上。

“我们推出MegaR技术平台，就是突破GPCR的拮抗剂和反向激动剂药物的瓶颈”，廖军说道。

根据廖军介绍，MegaR技术改造后的GPCR蛋白具有比野生型GPCR蛋白更高的异源表达效率和热稳定性；其次，MegaR技术改造后的GPCR蛋白能够满足冷冻电镜结构解析的分子量要求，大大提升了GPCR与拮抗剂或者反向激动剂复合物的结构解析效率。

验证MegaR技术优势的案例首先体现在CCR8蛋白电镜结构的成功解析。研究表明，CCR8在肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）中高表达，而在外周血和正常组织细胞上低表达，是临床上有价值的生物标志物，也是颇具潜力的免疫治疗靶点。但是，野生型CCR8表达和纯化困难，加上CCR8分子量小，导致其结构解析困难。

“我们用MegaR技术克服了这些困难，”廖军介绍说，“3.24Å分辨率的CCR8电镜结构揭示了该蛋白底物结合口袋的精细结构。”

CCR8冷冻电镜结构（来源：沃臻生物）

GPRC5D在多发性肿瘤细胞中特异性高表达，因此被认为是继BCMA之后，针对多发性骨髓瘤（MM）的重磅靶点（见下表）。截至目前，沃臻生物也解析了GPRC5D的电镜结构。

GPRC5D药物研发进展（来源：华创研究）

这些抗体与GPRC5D靶点是如何结合的？GPRC5D上的抗体结合表位在哪里？抗体与靶点蛋白结合的亲和力如何进一步优化，这些问题的答案将会在GPRC5D与抗体复合物结构中得到解答，但是由于GPRC5D是一个小分子量的孤儿受体，其结构一直没有得到解析。利用MegaR技术，沃臻生物成功解析了这个膜蛋白的结构，接下来解析其与抗体复合物的结构将为上述问题提供清晰的答案。

膜蛋白药物研发的助推器

“我们与国内外头部的biotech和pharma都有合作，他们对我们的技术实力高度认可！” 谈及此，廖军非常高兴。“我们的MegaR技术平台正帮助头部的pharma客户获得市场上缺乏的GPCR抗原和结构。这些通过沃臻技术平台产生的高质量蛋白抗原，以及相关的配体结合部位的结构知识，使得这些药企在争分夺秒的药物研发竞赛中处于领先地位”，廖军补充道。

采访中，廖军还指出，经过MegaR技术改造后的GPCR蛋白，在细胞质膜外侧的亲水区域，特别是配体结合部位，保持了天然的构象，因而可以进行高通量药物筛选和配体亲合力测定等实验。这赋予了MegaR技术在GPCR的药物研发方面更广泛的用途。“已经有客户尝试‘提名’靶点，让我们进行‘一揽子’服务。” 廖军如是说道。

沃臻生物正借助自身中膜蛋白工程化改造和结构解析方面的实力，联合上下游合作伙伴，提供靶蛋白基因合成、蛋白质表达、纯化、结构解析、抗体发现、DEL化合物库筛选、基于结构和AI的理性药物设计、膜蛋白靶点-配体/药物亲和力测定和基于功能细胞系的药物筛选等一系列服务。

谈及未来，廖军很有信心：“沃臻生物正在推动靶向多次跨膜蛋白的下一代精准药物研发。”“MegaR技术平台只是第一步“，廖军透露道：“我们将陆续推出针对离子通道和转运蛋白的技术平台。”“ 进步是无止境的。沃臻生物的每次技术进步，都是促进膜蛋白药物研发的效率，为广大客户和患者服务。”廖军最后说。